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解热镇痛药的发展概况
来源:内蒙古农业大学动物科学与医学学  点击量:7257

  摘 要:解热镇痛类药物包括传统的非甾体类抗炎药(COX-1抑制剂)、非传统的非甾体类抗炎药(COX-2抑制剂和一氧化氮释放型NSAIDs)。文章分析其国内外市场状况,并指出临床应用所存在的问题。总结了常用解热镇痛药的不良反应,提出了应用时应注意的事项。预计在今后的一段时期内,研究COX-2选择性抑制剂,发现新结构类型的高活性化合物仍是主攻方向,而且开发NO-NSAIDs也会成为降低NSAIDs的不良反应,增加其疗效的途径之一。

  关键词:解热镇痛药;发展概况;不良反应

  解热镇痛药是一类具有退热和减轻外周慢性钝痛的药物。能抑制下丘脑前部神经元中的前列腺素(PGs)的合成和释放,除解热和镇痛作用外,还具有抗炎、抗风湿作用[1]。解热镇痛类药物也可选择性作用于体温调节中枢,降低其异常兴奋性,通过神经调节使皮肤血管扩张,排汗增加,呼吸加快,增加散热,同时稳定白细胞内的溶酶体膜,阻碍白细胞内致热原的释放,使体温恢复到正常水平。此类药物对头痛、牙痛、神经痛、关节痛、肌肉痛及月经痛等中等钝痛效果好,对外伤性剧痛及内脏平滑肌绞痛无效。

  1 解热镇痛药的应用现状

  自从阿司匹林于1898年上市以来的一个多世纪里,非甾体类镇痛消炎药(nonsteroidal antiinflam-matory drugs,NSAIDs)已增至百余个品种,成为全球最畅销的药品。NSAIDs具有疗效明确,耐受性好等优点,然而NSAIDs导致的胃肠道不良反应限制了NSAIDs的进一步应用。在美国,一年中超过1亿5千万张非甾体类抗炎药处方用于急慢性疼痛或风湿性疾病的治疗[2],每年因NSAIDs所致严重胃肠道并发症,使10.7万人次住院,1.65万人死亡。在英国,每年因服用NSAIDs而并发的溃疡病约1.4万人,死亡0.2万人[3-4]。兽医临床上NSAIDs的需求量十分巨大, 其年消费量仅次于化疗药。我国现有动物用NSAIDs品种单一、副作用明显, 迫切需要开发引进疗效更好和副作用较小的新药[5]。

  云南省从事畜禽疾病治疗工作的张明综合调查结果显示,有81%的病例超剂量应用此类药物,造成无法准确诊断疾病的后果,从而造成误诊。在诊治的21例中,死亡7例,死亡率高达33%,如此高的死亡率,究其原因,一是因解热镇痛类药的应用掩盖了其发热这一重要疾病特征而造成误诊;二是滥用解热镇痛类药造成畜体的自我调节紊乱,降低了抵抗力[6]。

  鉴于上述情况,有必要重新认识和了解解热镇痛类药物,合理用药,避免由于滥用此类药物导致不良反应的发生。

  2 非甾体类抗炎药的作用机制

  NSAIDs的作用机制主要是通过抑制PGs环氧化酶(COX),阻止花生四烯酸转化为PGs而发挥镇痛、消炎和解热作用。COX有两个亚型,即COX-1和COX-2。COX是PGs类致炎物质合成的关键酶。大多数解热镇痛抗炎药对COX-1及COX-2没有选择性,只是对于COX-1有较高的抑制作用,阿司匹林对两型均有同等的作用。多数NSAIDs对COX的抑制属可逆性,抑制效果依赖于药物浓度。而阿司匹林是不可逆抑制剂,它的乙酰基使COX活化中心丝氨酸乙酰化,从而阻断酶的催化,乙酰基不易脱落使酶活性中心不能恢复,成为不可逆抑制,这种不可逆抑制使阿司匹林成为COX的强抑制剂,不同部位的COX对NSAIDs的敏感亦不同。小剂量的NSAIDs可有效抑制COX,但不抑制炎症;而大剂量非阿司匹林的NSAIDs抑制炎症却不抑制COX血小板PGs合成[7]。

  COX-1在细胞内维持机体正常的生理功能,由它催化合前列腺素E2(Prostaglandin E2,PGE2)和前列腺素I2(Prostaglandin I2,PGI2)具有稳定细胞功能和保护细胞的作用。例如,存在于胃黏膜中的PGE2,则有促进胃黏液分泌,起到保护胃黏膜作用。COX-2在正常细胞中较少,但当单核细胞、巨噬细胞、纤维母细胞、血管平滑肌或内皮细胞等细胞接触到内毒素、脂多糖、IL-1等致炎因子或细胞因子后,这些细胞经诱导可产生大量的COX-2,由它催化合成的PGE2和PGI2是原炎性前列腺素,它们具有强的致炎、致痛作用[8-9]。可见,NSAIDs如能选择性地抑制COX-2的功能,可起到抗炎止痛作用,而且对胃肠、肾的毒副作用可大大降低。

  一般情况下,非甾体抗炎药用药后1 h起效,5 h疗效最佳。此与非甾体抗炎药具有器官选择性有关。炎症组织的血管通透增加,非甾体抗炎药与血浆蛋白结合后可漏出至血管外;加之非甾体抗炎药为弱酸性,它在炎症组织的酸性环境中可以被转移至细胞内。因此,当非甾体抗炎药的血药浓度降低时,受作用部位仍可保持较高浓度,由此继续维持疗效。

  3 解热镇痛药国内外市场概况

  自从1951年美国国会审议了由两位药师参议员提出的立法议案,通过了“食品、药品、化妆品法”的修正案,规定了处方药(Rx)和非处方药(OTC)的分类标准后,迄今已逾半个世纪,大多数国家已先后实施了这种办法,成为药品管理的国际惯例,同时也在研制开发、相互转换、销售渠道和市场规律上形成规范。我国也从2000年1月1日起实施处方药与非处方药分类管理。

  据报道,1998年在全球非处方药中,解热镇痛药物的销售额占第2位,达17.2%。进入20世纪90年代以来,发达国家的OTC镇痛药市场是扑热息痛、布洛芬和阿司匹林三分天下。美国OTC镇痛药市场按销售额计,扑热息痛占45%,阿司匹林占25%,布洛芬占25%,其他占5%。到目前为止美国OTC镇痛药市场格局仍维持不变。在欧洲,占OTC镇痛药市场主导地位的也是这3个药品。在英国和西班牙,布洛芬的销售额超过了扑热息痛。在生活水平与我国相仿的印度,布洛芬已成为最畅销的解热镇痛药之一,它的销售额正以每年15%~20%的速度增长。目前,我国已成为亚洲最大、世界第二大解热镇痛药生产和出口大国。2000年解热镇痛药主要品种的产量已达60 000 t,其中扑热息痛、阿司匹林和安乃近三大产品的总产量超过50 000 t,占总产量的86%;2000年解热镇痛药的出口量达32 000 t,占总产量的54%。扑热息痛在解热镇痛药市场中一直占据主导地位,全球产销量最大。目前,世界扑热息痛的产量已达70 000 t,现有90 000 t的生产能力,其中美国的生产能力达40 000 t。对扑热息痛需求增长较快的是拉美、非洲、中东和亚洲。我国的扑热息痛生产能力达40 000 t,2000年的年产量达29 000 t。含扑热息痛的药品的销售额达20多亿元。它已成为我国销售额领先的产品之一。布洛芬的世界年生产能力已达20 000 t。布洛芬在西方发达国家早已成为解热镇痛药的主要品种。进入20世纪90年代以来,受国外产品特别是印度产品的冲击,我国的布洛芬市场发展缓慢。2000年全年产量只有747 t,仅占解热镇痛药总产量的1.2%。我国生产的布洛芬与印度产品相比价格偏高,出口受到一定的限制。我国布洛芬发展缓慢的主要原因有:①对布洛芬的宣传力度不够。②国产制剂对胃肠道有刺激性,有的病人不愿接受。③生产规模小,成本较高,同时受到低价产品的挤压和竞争,市场增长缓慢[10]。

  据统计,目前阿司匹林消费量在非甾体消炎药中排序第一,但临床上主要是以服用小剂量预防缺血性心脏病和血栓形成,而较少用于治疗类风湿关节炎等疾病。排序第二的为芬必得,是布洛芬的缓释胶囊制剂,因其疗效确切、副作用小、服用方便,已在临床上广泛应用。

  NSAIDs是目前临床上治疗风湿、类风湿性关节炎的主要药物,他们具有明显的抗炎止痛作用,能减轻关节炎病人的炎症反应,缓解症状,提高病人的活动能力。但它们不能根除病因,亦不能阻止病程的发展和并发症的发生,而且多数药物的不良反应较多。现已通过改变NSAID的化学结构或制剂类型,提高对COX-2的选择性抑制,达到增强其抗炎止痛作用,减少不良反应之目的。

  于选择性COX-2抑制剂可减少胃肠道不良反应和肾毒性,故COX-2抑制剂的开发成功标志着关节炎治疗新时代的开始,也是现在研究抗炎药的发展方向。1998年在美国批准上市的COX-2抑制剂Celecoxib(商品名:Celebrex)和1999年批准上市的Rofecoxib(商品名:Vioxx)在美国已成为畅销药品,是COX-2抑制剂研究开发最成功的药品[11-12]。COX-2抑制剂将成为预防癌症的一类新药。2000年1月美国已批准赛尔公司的Celecoxib用于预防直肠癌。近年来的诸多研究表明,应用非甾体抗炎药与降低结肠癌发病的危险性呈正相关[13]。Tenidap结构和作用方式不同于常规非甾体抗炎药的抗炎风湿性关节炎新药,具有环氧合酶和脂氧酶的双重抑制作用,可抑制IL-1的生物合成及IL-6、IL-2等的释放,并可抑制γ干扰素(IFN-γ)的产生和mRNA的编码诱导,从而起到解缓类风湿性关节炎的症状及缩短病程的作用。可以预见,在今后的一段时期内,研究COX-2选择性抑制剂、发现新结构类型的高活性化合物仍是主攻方向。但由于COX-2寿命短,在生命不同时期的不同细胞和器官系统中有不同的调节作用,人们将以谨慎的态度对待该类药物的研究,以确保它们的安全使用[14]。

  一氧化氮释放型NSAIDs(NO releasing,NSAIDs)是基于NO药理学研究的基础,根据拼合原理发展起来的。通常硝酸酯、亚硝酸盐、巯基谷胱甘肽均是适宜的NO供体,与阿司匹林等传统NSAIDs结合,进入体内后即释放出NO和NSAIDs。其中,NSAIDs可在体内通过抑制COX的活性发挥其抗炎作用,同时NO通过抑制中性粒细胞聚集、增加黏膜血流量和黏液分泌、减少自由基生成等四个方面,在胃肠道中起到与PGs相同的作用来减少胃肠道副作用。用酮基布洛芬、萘普生、阿司匹林、双氯芬酸等NO释放型衍生物进行的临床试验发现,它们在动物模型上均表现出很高的活性,有的甚至在某些方面超过其母体药物[15]。无论是小剂量短期给药还是连续给药,这些NO释放型衍生物均能有效降低胃肠道的不良反应,甚至对用药前已存在的溃疡也有一定的疗效。有证据表明它们还能使肾功能得到改善。目前,除选择性强的COX-2抑制剂外,开发NO-NSAIDs也成为降低NSAIDs的不良反应,增加疗效的途径之一[16]。

  迄今为止,NSAIDs仍是世界上使用最多的药物之一。现已开发出的非传统NSAIDs有COX-2特异性抑制剂和NO供体药物。

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